明明是搞科学实验,新技术对蛋白质分子
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生活在坦桑尼亚的哈扎人,登上了今年8月份《科学》(Science)杂志的封面。

无数次熬夜、屡战屡败屡败屡战地做着同一个实验,然而实验中起眼或者不起眼的变量和参数实在太多。你开始怀疑一切,开始每次改变小小的一点条件(虽然你可能觉得有些条件根本不应该影响到你的实验结果),希望找到传说中的金手指,然后,突然有一天,你竟然奇迹般地把煎熬了很久的实验做出来了!

最近,德克萨斯A&M大学的研究人员将磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)技术的空间分辨率从几个微米提高到了几个纳米的的尺度,这一进展使得这种装置目前能够对单个蛋白质分子进行成像。

图片 1《科学》杂志封面上手捧蜂巢的哈扎族猎人。摄影:Matthieu Paley | National Geographic Creative

你开始归纳总结,你试图还原一切细节,然后,你很可能会把你成功的经验归结于那天你穿了某件“幸运衣服”,戴了某个“幸运饰品”,或者实验前做了某个不同寻常的小动作…… 从此,为了避免再次经历这样的煎熬(虽然你心里知道其实这是不可避免的),你会在每次重要的实验前试图再次穿上那件“幸运衣服”,戴上那个“幸运饰品”,偷偷地重复做某个奇怪的小动作……

此前,已有其他技术可以对分子进行成像,比如原子力显微镜、电子显微镜和磁共振力显微镜等,但是上述方法都有各自的局限性,对样品和环境有特殊的要求,还有可能对样品造成损伤。而由Philip Hemmer教授领导的团队所开发的这种新方法,可以在常温、大气的环境下对单个蛋白质分子进行无损伤的探测。

和哈扎人一起登上《科学》的,还有他们体内的肠道菌。

恭喜,作为一个科学家,你开始迷信了。

这种新方法主要是利用了金刚石中的氮-空位(nitrogen-vacancy,N-V)结构,如图所示,在金刚石的晶格中,有一个碳原子被氮原子取代,并且在相邻的位置有一个碳原子的空位。这种结构对弱磁场非常敏感,而且这种测量具有非常好的空间选择性,因此可以利用N-V结构对具体到单个原子核所产生的微弱磁场(原子核的固有磁矩)进行探测,从而实现对单个分子的成像,而不是像之前的同类方法只能对一定数量样品的集体平均效应进行测量。此外,这种结构十分稳定,并不需要低温、真空等苛刻的实验条件。

肠道菌群,是寄居在人体(或动物)肠道内微生物群落的总称。已有研究表明,宿主为肠道菌群提供稳定的小生境,而肠道菌群也为能宿主提供多种帮助,诸如协助宿主消化,提供宿主自身无法合成的必需营养物质[1]。因而,肠道菌群近年来甚是大红大紫,吸引了众多科研人员的目光。肠道菌群的构成和数量、肠道菌落如何与宿主相互作用,尤其肠道菌落如何影响宿主健康等方面的研究和报道层出不穷,也可称得上是科学界的流量担当了。

长个晶体,为什么一定要用自家猫胡须?

拿我曾经热恋的结构生物学领域来说吧,晶体学估计应该算是科学小迷信的重灾区了——特别是,如何养出一枚好晶体来。

晶体学这门学科的一个主要任务,是获得分子的三维结构。漂亮的三维结构, 靠的就是一套漂亮的衍射数据。但是,要获得这样一套衍射数据,首先得有一个漂亮的晶体;而诸如蛋白质这种极度复杂的大分子,长成一颗好晶体往往难如登天。

即使数据收集和结构解析的方法在日新月异地发展,蛋白质结晶过程中晶核的形成、晶体的生长还有结晶过程中高度的有序性常常都不是实验能够精确控制的,因此,蛋白质晶体的生长常常被认为是一门“艺术”远多于“科学”。某些时候,一个蛋白质结构的解析可能只需要一个晶体就够了。所以,为了这一颗宝贝的晶体,圈内流传着很多的传奇故事。

比如说,晶体生长有一种优化技术,叫种晶法(seeding),简而言之就是用一个工具把一个液滴中的已经形成的晶核或者长得不好的微小的晶体引入新的液滴中,辅助晶核的形成或者改变结晶的进程。各种各样的工具针对这一方法被开发出来用于转移晶核,比如说毛细玻璃管、白金丝、甚至动物的毛发和胡须等等1

猫胡须就是其中一种带点迷信色彩的小工具,帮助很多人获得过成功,甚至有一篇文献讨论过猫胡须为什么比各种其他工具更有优势的原因2。猫胡须崇拜曾经登峰造极,某位大神甚至一定坚持要用自己家里的某只猫的胡须来点晶体,他精心收集了这只猫的很多根猫胡须,并不厌其烦地推荐给同事,并郑重其事地强调这根猫胡须是他成功的关键,因为他所有的晶体都是这样长出来的。嗯,当然,猫胡须因为它的细软和韧性,尤其是胡须表面角质层形成的特殊的重叠嵌合结构成为了在溶液中捕获微小晶核的神器,而被广泛用来制作结晶优化过程中做seeding的魔棒;但是,如果说非得用某只特定的猫的胡须的话,我觉得也只有真爱才能解释了……

图片 2一位晶体学研究者Alexej Dick和未知来源的猫胡须(可能是他自家的)。图片来源:mdc-berlin.de

还有另一位大神迷信每次做结晶实验之前,一定要三五天不能洗头,这样他才能如愿地拿到自己心仪的晶体,因为据说他所有的晶体都是这样长出来的!嗯,我们常常在私下里窃笑,难道不是因为好多天不洗头,头皮屑掉到了长晶体的液滴中了吗?要知道,这些微小的异物有时候会被作为晶核诱导蛋白晶体的生长的。

当然,诱导晶体生长的方法很多,不是每一个人都喜欢这么重口味的。有一个业内口口相传的故事是,某位大神在结晶实验设置好之后,喜欢把做好的结晶板(就是将蛋白和结晶溶液混合好的16孔板)放在车上开出去几个小时,他坚信只有这样才能长出晶体来。嗯,我们都知道静置能让晶体不受干扰慢慢地长大,但是有时候,震荡其实也能促进晶核的形成啊。我还听到一个故事,但这个故事就完全没法解释了:在一个晶体学的实验室里,曾经来了一个韩国留学生,她在晶体实验的柜门上贴了两个Hello Kitty的小贴画以后,整个实验室半年颗粒无收,引发众怒。果断地把Hello Kitty 换成大恐龙,立刻恢复正常。从此实验室只见大恐龙不见小Kitty了。

图片 3

哈扎人(Hadza)生活在东非大裂谷中段的埃西亚湖湖畔,是非洲为数不多的纯靠狩猎和采集为生的部落之一。目前,还有不到200位哈扎人仍然以这种原始的生活方式生存。

迷信口口相传,大家都躲不掉

晶体学里长晶体是门艺术,迷之影响因素太多,甚至能获得论文讨论的待遇;别的领域里的小迷信就多半不登大雅之堂,只能作为八卦私下流传。但这些小迷信程度并不见得就轻,有些反而变本加厉。

比如说,有朋友告诉我,他的同事在做完实验后,在等待结果的过程中,会用十字架项链压住自己的实验样品,谁也不许动。我完全有理由相信在地球的另一些地方,可能会有人把故事中的十字架换成一尊弥勒佛或者其他什么的。还有很多科学家沉迷于各种吉利数字,明明实验流程上要求离心10分钟,非得自己设置成9.9分钟;明明1分钟的反应孵育时间,非得用1分20秒,总是迷信这样才能给自己带来好运,才能把那个该死的实验做出来。

曾经有物理学家嘲笑我,就你们做生物的人神神叨叨的,我们做物理的是很理性很客观的。嗯。有可能……不过,那个著名的“木桌子效应”是怎么回事?费米当年在做放射性实验的时候,一共发现了22种能够和中子发生反应的物质。奇怪的是,所有的这些实验在他的木桌面上做得很好,大理石桌面就很糟糕,史称“木桌子效应”。面对这个灵异事件,费米想起了查德威克曾经发现石蜡能让中子减速,于是给出了这样的猜想:中子有快有慢,而木桌子和石蜡里的氢原子能把快中子变慢,这样在木桌子上用中子撞击某些物质时,就增加了中子打破其他原子核的效果。为了验证这个效果,他用石蜡和水做了实验,发现反应效率果然大大增加了。

再后来……费米因为发现慢中子的核反应,而获得了诺贝尔奖3,4

金刚石中的N-V结构。C表示碳原子,N表示氮原子,V表示空位。图片来源:

哈扎人生活的地区气候有明显的旱季(十一月到四月)和雨季(五月到十月)。 季节在很大程度上影响着哈扎人的饮食。他们在旱季主要以狩猎为生,在雨季则多食用浆果类和蜂蜜等。

为什么科学家做实验也会迷信?

自然科学的每一个领域,或多或少都被类似的科学小迷信给侵入了。 有一些小迷信,如费米的木桌子,如猫胡须,看起来虽然荒诞,但其实有它背后的科学原理;而另一些小迷信,则似乎毫无根据。以严谨客观为标识的现代科学,以理性逻辑缜密而著称的科学家,为什么有时候也会沉迷于热衷于这些在外人看来无法理喻的小迷信呢?

说到底,虽然接受了职业训练,但科学家也是人啊。

前不久《自然》职业专题刊登了一篇评论文章,作者肯达尔·鲍威尔(Kendall Powell)探讨了科学家的那些小迷信和各种“仪式”。文章认为,“这些东西使科学真正打上了个人印记”,“有证据表明,仪式能够缓解焦虑,降低压力水平”。文中他提到了电生理学家和神经生物学家常常一刻也不愿意离开自己的实验,甚至不去厕所,只是为了能一直痴痴地盯着监控设备,而这其实毫无必要,因为仪器会忠实地记录所有的现象;与此相反,很多分子生物学家们则不会时刻监控自己的实验,因为担心多看一眼都会给实验结果带来“不详”。还有一个学生会经常取消周五的计划,因为她发现每次她这么干的时候,自己的小鼠研究就会更成功。还有一些考古学家会选择一块形状特殊的石头画上眼睛作为“图腾”来崇拜,监视着每天的挖掘情况,等等,不一而足5

而搞科研的都知道,科学很多时候是一个孤独的旅途,尤其对于基础研究来说,无论目标如何引人入胜,通往目标的路常常遍布荆棘不可琢磨。在实验的煎熬中,我们慢慢学会了用这样一些小迷信来缓解自己在实验中或者等待实验结果的焦虑和压力,让自己得以坚持下去,去寻找迷雾后的真实,混沌中的规则。

康涅狄格大学的实验人类学家迪米特里斯·夏加拉塔(Dimitris Xygalatas)说,“我们知道世界是一个非常混沌的地方,大部分都不由我们控制。但我们可以哄哄自己”5。此言深得我心。科学小迷信就是这样一些无伤大雅的小仪式,在我们一本正经,甚至还充满虔诚地在实验中践行着这些小迷信的时候,我们的心中其实一片雪亮,哪些可能有用哪些完全没用我们都知道,但我们喜欢这样去缓解我们的焦虑啊。当我们看到周围的同事以不同的但是同样不靠谱的方式坚持着这些小迷信的时候,我们可能不屑一顾但心有戚戚,我们会在心里默默地说一句:“你高兴就好!”不是吗?

后记:在我们谈论这个话题的时候,有物理学家从旁边飘过:“我的小迷信就是只要我出马的实验都会成功的。”嗯。你高兴就好!
而写完这篇文章后不久,从中国工程物理研究院的中国绵阳研究堆CMRR传来消息,由这位物理学家亲自出马带队,我们一起合作研究的蛋白质在磁场下响应的实验果然取得了阶段性突破。大家都很高兴,坚持要求以后的每次实验这位物理学家都应该在场。你看,科学家的小迷信就是这样开始的。
还有,感谢朋友圈参与讨论的好友为此文贡献自己珍藏已久的各种小迷信。

(编辑:Ent)

“MRI的分辨率可以达到原子级别,但是必须要在足够小的尺度上进行测量,这就是挑战所在。”Philip Hemmer教授在接受果壳网采访时这样说到。该工作的主要贡献者Tobias Staudacher和Friedemann Reinhard在采访中表示,在未来,这种技术有可能对单个分子进行三维“拍照”,即通过对构成分子的每一个原子进行精确测量,来得到整个分子的结构。这对分子生物学和材料科学都有着十分重要的意义。此外,这种结构还能够对量子位(Qubits)或量子门进行测量和操作,也许可以在量子计算领域里一展身手。

图片 4靠狩猎为生的哈扎人。图片来源:参考文献[2]

参考文献:

  1. Streak seeding:
  2. Bergfors, T. (2003). "Seeds to crystals." Journal of Structural Biology 142(1): 66-76.
  3. 改变世界的“木桌子效应”:
  4. “木桌子效应”和诺贝尔奖级的实验:
  5. Behaviour: A lookout for luck:

图片 5

在2013年到2014年这一年多的时间里,斯坦福大学医学院的研究人员,收集了188位哈扎人共计350个粪便样品,并一一对这些样品进行了16S rDNA测序。这是一种对细菌DNA中特定可变区段进行测序的技术。利用这项技术,科学家可以对细菌进行分类和鉴定。

利用N-V结构对样品进行探测(示意图)。下半部分为金刚石,红色区域为N-V结构;上半部分是被测样品。图片由德克萨斯A&M大学的Tobias Staudacher提供。

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